Treatment Goals (치료 목표)
MRONJ가 발생할 위험성이 있거나 발병한 환자들에 대한 주요 치료 목표는 다음과
같습니다.
● MRONJ 예방
● 항흡수제 단독 또는 면역조절제, 혈관신생억제 약제를 함께 투여받는 환자에서 지속적으로 항암 치료를 진행할 수 있도록 도움을 주는 것: 종양 환자는 항흡수제 투여를 통하여 골 통증을 조절하고 다른 골격계 합병증 (Skeletal Related Events, SRE’s)의 발병률을 줄일 수 있습니다(암환자는 항흡수제 투여를 통하여 통증을 조절하고 다른 골격계 합병증(SREs) 발병률을 줄일 수 있음).
● 지속적인 뼈 건강을 유지하고 골절이 되지 않게 예방하는 것: 골다공증, 골감소증 및 기타 대사성 골 질환이 있는 환자는 항흡수제 투여를 통해 골절 및 골격계 합병증(SREs)의 위험을 상당히 감소시킬 수 있습니다.
● 다음과 같은 방법들로 환자의 삶의 질 유지:
-환자 교육 및 안심.
-통증 조절.
-2차 감염 통제.
-병변의 확장 및 새로운 괴사 영역 발생 방지.
Prevention of MRONJ (MRONJ의 예방)
치료 시작 전 고위험 수술 시행, 수술 전후 항생제 및 항균 구강 세정제 사용, 발치 부위의 1차 봉합, 양호한 구강 위생 유지를 포함하여 MRONJ의 위험을 감소시키기 위해서 잠재적으로 수행 가능한 요소들이 많은 연구에서 입증되었습니다. 금연 및 당뇨병 조절과 같이 전반적인 환자 건강을 최대화하는 것이 항상 중요합니다. 개개인에 대한 치료 전략이나 이를 종합적으로 적용하는 것들이 모든 MRONJ 위험을 제거하지는 않지만, 이 같은 예방 절차가 권장됩니다.
MRONJ의 예방은 항흡수제를 투여 받는 환자에서 골의 상처 치유 능력이 변화되고, 이것이 MRONJ 발병의 위험이 될 수 있다는 사실을 인지하는 것에서 시작됩니다.
의학 및 치과의 다른 일반적인 예방 전략과 유사하게, 의료 제공자는 MRONJ의 위험을 최소화하기 위해 치과 치료를 조정하거나 치료 전 관리의 중요성을 인식해야 합니다.
이를 위해서는 환자, 치과의사 의료 전문가를 대상으로 치과 치료와 관련된 실제 위험과 MRONJ 발생을 완화할 수 있는 임상적인 예방 패러다임에 대해 지속적으로 교육해야 합니다.
AAOMS position paper에서는 항흡수제를 투여 받고 있는 환자의 치료에 대한 다학제적 접근의 중요성을 다시 한 번 강조하였습니다. 이것은 단독 또는 항흡수제와 함께 사용되는 다른 면역 조절제나 표적 요법에도 적용될 수 있습니다. 다학제적 접근은 환자가 이러한 방법으로 치료 받을 것으로 판단되는 경우 치과 전문가와 적절한 상담을 하는 것도 포함됩니다.
1. 구강 건강의 최적화
2014 AAOMS position paper에서 MRONJ의 발병률을 줄이는 유효한 예방적 치료 전략을 확인했습니다. 이러한 전략은 치료 전 치과 검진 시행 및 체계적인 치과적 경과 관찰의 중요성을 보여주는 후속 연구에 의해 계속 검증되고 있습니다. 항흡수제 요법을 시작하기 전에 조기 검진과 적절한 치과 치료를 하는 것에 대해 뒷받침 하는중요한 연구들이 있습니다.
이러한 예방적 관리는 MRONJ의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라 모든 환자가 최적의 구강 건강을 누릴 수 있는 있도록 돕습니다.
골 전이가 있는 전립선암 환자를 대상으로 한 전향적 연구에서 더욱 체계적인 치과 건강 경과 관찰 시스템을 도입하면, 증상이 발생한 후 치과 치료를 시행한 것과 비교하여 MRONJ의 발생 위험이 상대적으로 2.5배 감소했습니다.
MRONJ의 위험이 있는 환자의 발치와 관련된 예방 전략을 검증하는 systematic review에서 무작위 임상 시험은 보고되지 않았습니다. 그러나 많은 동물 연구에서 치주 또는 치근단 염증은 전신 항흡수 요법이 골 괴사를 발생시키는 국소 환경을 만드는 데 중요한 역할을한다는 것을 보여주고 있습니다.
MRONJ 발병 위험이 있는 환자의 치료 계획에는 철저한 구강 검사와 필요한 경우 방사선학적 평가를 포함해야 합니다. 일단 약물 요법이 시작되면 악화될 수 있는 속발증(sequale)을 예방하기 위해 급성 감염과 잠재적 감염 부위를 모두 식별하는 것이 중요합니다.
임상 및 방사선 사진 평가를 통해 환자의 동기 부여, 치과 치료와 관련된 환자 교육, 불소 도포, 클로르헥시딘 가글, 치아 동요도, 치주 질환, 잔존 치근의 존재 여부, 치아우식, 치근단 병소, 무치악 및 의치 안정성 등을 고려해야 합니다.
항흡수제 사용을 고려할 때 치과 상담을 조기에 받는 또 다른 이점은 이러한 약물요법과 관련된 위험성 또는 항흡수제 치료 전 권장되는 치과 예방 조치를 받지 않음으로써 야기될 수 있는 문제를 사전에 알 수 있다는 것입니다.
2. 발치 또는 기타 골 손상을 유발할 수 있는 술식 (예: 임플란트 식립, 치주 또는 근관치료) 전 위험 약제의 중단 (휴약기).
치조골 수술을 받는 환자에서 MRONJ 위험을 줄이기 위해 항흡수제를 중단하는 임상적 관행은 2014년 AAOMS position paper에서 논란이 많았고 2022년에도 그대로 유지되었습니다.
휴약기의 관행은 여러 사람들이 수용하였고 국제 전문 학회에서도 권장하였지만, 이러한 휴약기를 지지하거나 반박하는 증거는 여전히 논쟁의 여지가 있습니다.
휴약기의 효과를 입증하거나 반박하는 데 어려움이 있는 것은 이러한 환자 집단에서 MRONJ가 드물기 때문입니다. 보고된 사례가 거의 없기 때문에 무작위 배정 임상시험 (randomized controlled trials, RCT)은 제대로 된 치료 프로토콜을 만들기에 데이터가 충분하지 않습니다.
MRONJ 예방을 위해 항흡수제 휴약기의 효과를 연구한 2020년 systematic review에서 다양한 결론을 나타내는 여러 논문이 있음을 보고하였고, 이는 휴약기를 지지하거나 반박할 수 있는 높은 수준의 증거가 없음을 보여주는 것입니다.
역사적으로 휴약기를 갖는 것은 고위험 수술 절차를 수행한 후 MRONJ의 유병률을 줄이기 위한 것이었습니다.
그러나 항흡수제의 효과가 상실되면서 골격계 합병증(SREs) 및 골절이 발생한다는 우려가 있었습니다. 이에 따라 특히 질병 관련 위험 (암 대 골다공증), 약물 투여 빈도, 치료 기간, 동반 질환, 기타 약물 (특히 화학 요법, 스테로이드 또는 신생혈관억제제), 기저 감염/염증의 정도 및 시행될 수술의 범위와 같은 요소들도 함께 고려해야 합니다.
2022년 AAOMS position paper를 진행한 워킹그룹은 휴약일 권고에 대한 합의에는 이르지 못했으며, 환자에게 사전 권고사항을 활용하여 사례별로 휴약기를 갖는 것과 휴약을 권장하지 않는 그룹을 균등하게 나누어 보았을 때 항흡수제를 중단할 경우 잠재적인 유해 위험이 이익보다 클 수 있다고 판단하였습니다.
골다공증 환자에서 RANKL 억제제를 중단할 때는 특별한 주의를 기울여야 합니다. 여러 연구에서 DMAB 중단 후 뼈 흡수가 반동적으로 증가하여 다층 척추 골절의 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다.
DMAB가 중단되는 경우 이러한 위험을 최소화하기 위해 휴약 기간을 최적화해야 합니다. 계획된 치아치조골 수술은 파골세포 억제 수준이 약해지면 DMAB 마지막 투여 후 3~4개월 후에 시행할 수 있습니다.
그런 다음 수술 후 6~8주에 다시 DBM 투여를 시작할 수 있습니다. 이러한 관리 전략은 뼈 치유에 유리한 환경을 유지하면서 휴약 기간을 최소화 할 수 있습니다.
3.Bone turnover marker
2014년 AAOMS의 position paper 이후 bone turnover marker의 개념이 변화하였습니다.
검증된 바이오마커는 없으며, 이러한 마커가 MRONJ 위험을 추정하는 효과적인 도구가 되기 위해서는 지속적인 전향적 연구가 필요합니다.
4.Other Biomarkers
혈관신생, VEGF 활성, 내분비 기능 및 PTH와 관련된 바이오마커가 최근에 기술되었습니다. 하지만 이러한 마커들은 연구 및 탐색 단계이며 아직 임상 의사 결정을 위해 검증되지는 않았습니다.
Prevention Strategy (예방 전략)
MRONJ 예방 전략
1. 암 치료를 위해 항흡수제 치료가 예정된 환자(Patients scheduled to initiate antiresorptive treatment for cancer therapy)
이 그룹에 속한 환자들의 치료 목표는 MRONJ 발병 위험을 최소화하는 것입니다(표 1).
항흡수제를 투여받는 환자 중 소수에서 자연적으로 악골괴사가 발생하지만, 대다수의 환자들은 치아치조골 수술 후 MRONJ가 발생합니다. 따라서 전신 상태가 허용되는 경우 구강 상태가 최적화될 때까지 항흡수제 요법을 연기해야 합니다.
이것은 치료를 담당하는 의사, 치과의사 및 환자 치료에 관련된 전문가들이 함께 결정해야 합니다. 치료를 시작하기 전에 구강 건강을 최적화하는 것이 효과적이고 무엇보다 중요하다는 데 널리 공감대가 형성되어 있어야 합니다.
종양 전문의는 환자에게 MRONJ 예방을 위한 구강 건강의 중요성과 MRONJ 예방에 있어 예방적 치과 치료의 효능을 교육해야 합니다. 방사선 치료를 받는 환자와 마찬가지로 뼈의 치유를 저해할 수 있는 항흡수제 또는 기타 치료를 받는 환자에게 구강 건강을 최적화하는 것은 필수입니다.
구강 건강에 대한 치료 전 평가는 신체 및 방사선 검사를 포함하여 전체적으로 이루어져야 합니다. 따라서 치과의사가 수행하는 종합적인 구강 검진은 악성 질환에 대한 항흡수 요법을 받을 모든 환자에게 신중하게 시행되어야 합니다.
이 수준의 구강 건강 평가는 치과 의사가 가장 적절하게 수행할 수 있습니다.
MRONJ 위험이 높은 환자 집단에서 치아치조골 수술 전에 치아 감염 및 염증을 최소화해야 하는 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않습니다. 수복이 불가능한 치아와 예후가 좋지 않은 치아는 발치해야 합니다. 기타 필요한 선택적 치아치조골 수술도 이때 완료해야 합니다.
전신 상태가 허용하는 경우, 수술 부위가 점막화되거나 적절한 골 치유가 있을 때까지 항흡수제 투여를 연기하는 것이 좋습니다. 기능적으로 건강한 치아를 유지하기 위해서는 예방적 치료, 충치 조절, 보존적 수복 치료, 비수술적 근관치료가 필수적입니다.
이러한 관리는 자주 그리고 지속적으로 시행되어야 합니다. 설측 후방 치조골 및 점막(posterior lingual plate) 영역은 의치 착용자들에서 일반적으로 외상 및 점막 자극이 일어나는 부위입니다. 따라서 전체 또는 부분 의치를 가진 환자는 특히 설측 의치 경계 (lingual flange) 부위를 따라 점막 외상 부위를 검사 해야 합니다.
또한 환자에게 구강 위생과 정기적인 치과 검검진의 중요성을 교육하고 통증, 부기 또는 뼈가 노출될 경우 반드시 치과의사에게 알릴 수 있도록 특별히 지시해야 합니다.
2. 골다공증 치료를 위해 항흡수제 치료가 예정된 환자 (Patients scheduled to initiate antiresorptive treatment for osteoporosis)
골절 예방을 위해 항흡수제를 투여 받을 예정인 환자는 MRONJ의 위험이 상당히 낮습니다. 따라서 구강 건강을 최적화하는 시기가 그다지 중요하거나 시급하지는 않습니다.
그러나 치료를 시작할 때 반드시 MRONJ의 잠재적 위험에 대해 환자에게 교육해야 합니다. 위험성이 낮다고 해서 치료 기간과 그 이후에 구강 건강을 최적화하 는 것의 중요성까지 낮아지는 것은 아닙니다.
환자가 항흡수제 치료를 시작하거나 계속할 것인지 결정하는 과정에서 구강악안면외과의사와 상담을 하곤 합니다.
이 때 협진 및 상담을 하는 구강악안면외과 의사는 위험성과 이점을 적절하게 평가해야 합니다. 보다 구체적으로는 환자의 골절예방과 MRONJ의 드문 발생률을 생각하고, 항흡수제 치료의 이점을 고려해야 합니다.
MRONJ가 발견된 초기에 사람들의 열정과 관심은 의도하지 않은 결과를 가져왔습니다. 처음 MRONJ가 기술되었을 때, 종양 치료와 연관하여 BPs를 투여받은 환자와 골다공증 치료와 연관되어 BPs를 투여받은 환자의 MRONJ 비율이 유사하게 나타난 약물군 효과, 즉, 같은 약물군에 속하는 약물들이 동일한 양상의 효과, 부작용, 약물 상호작용 등을 보이는 것이 관찰되었습니다.
2006년에 골다공증에 대한 BPs 사용의 정체 및 감소가 기록되었는데, 이는 MRONJ와 같은 다양한 안전 문제와 관련이 있는 것으로 보입니다. 환자들이 항흡수제 사용을 점점 더 꺼리고 있는 결과 현재 골절의 증가와 이와관련된 심각한 합병증이 나타나고 있습니다.
한 가지 두드러진 예로서, 미국의 고관절골절 비율은 2002년부터 2012년까지 매년 감소한 후 2013년에서 2015년까지 예상보다 높은 수준에서 정체되었습니다. 이는‘ 골다공증 치료 격차(osteoporosis treatment gap)' 때문입니다.
Hip fracture는 40~60% 정도만이 골절 전 수준의 일상 생활능력을 회복할 수 있는 심각한 질환입니 다. 이 데이터는 환자들이 진정으로 건강에 위기를 겪을 수 있음을 보여주고 있습니다. MRONJ 발병에 대해 문서화된 위험은 낮지만 환자가 인지하는 위험은 그렇지 않습니다.
따라서 환자는 항흡수제 투여를 시작하거나 계속하는 것을 꺼릴 수밖에 없습니다. 환자들은 MRONJ 발병 가능성을 예방하기 위해 골절의 위험을 최소화하는 항흡수제 치료의 실질적인 장점을 쉽게 받아들이지 않는 경향을 보입니다.
골다공증 환자에게 골절 예방의 이점이 MRONJ 발병 위험보다 더 크다는 것은 분명합니다. 이러한 이점은 골-안정화 약물(bone stabilizing medication)이 삶의 질에 크게 영향을 미치는 암 환자 집단에서 더욱 유의미하게 나타나며, MRONJ 안전성 문제로 인해 항흡수제를 보류한다면 환자에게 유해할 수 있습니다.
*** 같은 약물군에 속하는 약물들이 동일한 양상의 효과, 부작용, 약물상호작용 등 을 보이는 경우가 많은데 이것을 약물군 효과(class effect)라 부른다.
3. 암으로 항흡수 요법을 받고 있는 무증상 환자 (Asymptomatic patients receiving antiresorptive therapies for cancer)
올바른 구강 위생과 치아 관리를 유지하는 것은 최종적으로 발치 또는 기타 치아 치조 수술이 필요할 수 있는 치과 질환을 예방하는 데 가장 중요합니다. 골에 직접적인 영향을 줄 수 있는 시술은 되도록 피해야 합니다. 치아치조골 수술 절차가 불가피한 경우(예: 치아 골절, 진행된 치주 질환), 환자에게 관련 위험성을 알려야 합니다.
더구나 휴약기의 이점은 입증되지 않은 상황입니다. 수복이 불가능한 치아는 크라운을 제거하고 남아 있는 뿌리의 근관 치료로 치료할 수 있습니다. 필요한 경우 치아를 뽑을 수도 있습니다.
비경구적 항흡수제나 혈관신생억제 약물을 투여받는 종양 환자의 경우, 치과용 임플란트 식립을 피해야 합니다. 증례 시리즈와 systematic review에서 항흡수제 투여 및 임플란트 식립과 관련된 괴사가 보고된 바 있습니다.
4. 골다공증으로 항흡수제 치료를 받고 있는 무증상 환자 (A symptomatic patients receiving antiresorptive therapy for osteoporosis)
2014년 position paper 이후 골다공증 치료를 위해 항흡수제를 투여 받는 환자에서 MRONJ의 위험에 관한 역학 데이터는 높은 근거수준의 전향적 연구가 부족하기 때문에 제한적입니다.
그럼에도 불구하고 MRONJ 발병 위험은 BPs의 경우 0.02~0.04%, DMAB의 경우 0.3%입니다. 경구 BPs를 복용하는 환자에 대한 임상 연구 설계에 기반한 권장 사항은 여전히 부족합니다.
일반적으로 선택적인 치아치조골 수술은 이러한 환자들에게 금기 사항이 아닙니다. 이러한 환자에서 MRONJ 발병에 대한 위험 평가 시에는 위에서 언급한 여러 자료들과 휴약기를 고려합니다.
