Medication-related risk factors(약제 관련 위험요인)
MRONJ와 관련된 약제의 위험성을 평가하기 위해서는 우선적으로 약제를 무엇 때문에 사용하는지 치료의 적응증이 고려돼야 합니다(즉, 악성종양 또는 골다공증/골감소증). 항흡수 약물(즉, BPs 및 DMAB)은 MRONJ 발병 위험 증가와 관련이 있습니다.
MRONJ의 위험은 골다공증을 치료하기 위해 약제를 투여한 그룹(<0.05%)보다 악성종양과 관련하여 약제를 투여한 그룹(<5%)에서 상당히 높습니다. MRONJ 발병의 위험 요인으로 다른 약물들을 고려하기에 현재까지의 자료는 충분하지 않습니다.
1-1. MRONJ risk among cancer patients(악성종양 환자에서 MRONJ의 위험도)
약물에 노출된 환자 중 MRONJ의 위험을 평가하려면 항흡수제에 노출되지 않은 환자의 MRONJ 위험을 추정해야 합니다. 임상 시험에 등록하고 위약군에 배정된 암 환자 중 MRONJ의 위험은 0%에서 0.7% 사이입니다.
1-1-a. 졸레드로네이트에 노출된 암 환자 중 MRONJ의 누적 위험은 낮은 한 자릿수, 5% 미만(0% ~ 18%)로 보고됩니다. 추정치의 범위가 다양한 것은 연구들마다 추적기간이 1년에서 10년으로 다양하기 때문으로 생각됩니다. 졸레드로네이트에 노출된 암 환자에서 MRONJ의 위험은 위약으로 치료받은 암 환자보다 2~10배 더 높습니다.
1-1-b. DMAB에 노출된 암 환자 중 MRONJ의 위험은 0%에서 6.9% 사이이며 대부분의 연구에서 보고되는 비율이 5% 미만입니다. DMAB에 노출된 암 환자의 MRONJ 위험은 졸레드로네이트에 노출된 암 환자의 MRONJ 위험과 비슷합니다.
2014년 업데이트 이후, 연구자들은 MRONJ의 위험 요인으로 수많은 약물들을 연관시켰습니다. 이러한 약물에는 sunitinib과 같은 티로신 키나제 억제제(TKIs), 단일 클론항체(bevacizumab), 융합 단백질(aflibercept), mTOR 억제제(everolimus), 방사성 의약품(radium), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(raloxifene) 및 면역억제제(methotrexate and corticosteroids)가 있습니다.
항흡수제와 비교할 때 MRONJ의 위험 요인으로 다른 계열의 약물을 지지하는 증거 수준은 미약합니다(Level 5) (예: 단독 증례 보고 또는 미니 증례 시리즈[5 증례 미만]). 암 환자들이 여러 약제를 이용하여 치료를 받고 악성종양 및 면역억제가 항흡수제를 투여 받지 않은 환자에서도 MRONJ의 위험 인자가 될 수 있다는 사실을 감안할 때, 2022년 AAOMS에 발표한 position paper에서는 단일 약물이 증례 보고 또는 미니 증례 시리즈만으로 MRONJ의 원인 인자가 되는 가능성은 희박하다고 발표하였습니다.
비흡수억제제(non-antiresorptive agents)와 관련된 MRONJ의 위험을 측정하기 위해 통제된 전향적 연구가 필요할 것입니다.
1-2. MRONJ risk among osteoporotic patients(골다공증 환자에서 MRONJ의 위험도)
대부분의 치과의사와 구강악안면외과의사는 골다공증 관리를 위해 항흡수제에 노출된 환자를 평가합니다.
1-2-a. BPs에 노출된 골다공증 환자에서 MRONJ의 위험 골다공증 임상 시험에 등록한 위약군 배정 연구 대상자 중 MRONJ의 위험은 0~0.02%였습니다. BPs로 치료받은 연구 대상자 중 MRONJ의 위험은 0.02%에서0.05%였습니다. 정맥로를 통한 zoledronate를 투여받은 환자에서 MRONJ의 위험은 0.02%이하로 추정됩니다(10,000명당 2명 이하). 경구 비스포스포네이트를 투여받은 환자의 경우 MRONJ 위험은 0.05% 이하로 추정됩니다(10,000명당 5명 이하).
1-2-b. RANK-L 억제제에 노출된 골다공증 환자의 MRONJ 위험. 10년의 추적 관찰 결과 DMAB을 투여 받은 환자에서 MRONJ의 위험은 BPs를 투여받은 환자들보다 높은 0.3%로 보고되었습니다.
1-2-c. 로모소주맙(0.03~0.05%)을 투여 받은 환자들에서 MRONJ의 위험은 알렌드로네이트(0.05%)와 비슷합니다. 위약군에서는 MRONJ 사례가 없었습니다. MRONJ에 대한 위험 인자로서 로모소주맙을 평가하기 위해서는 지속적인 경과 관찰이 중요합니다.
BPs로 치료받은 골다공증 환자의 MRONJ 위험은 0.02~0.05% 범위이며 위약군에 등록된 환자의 MRONJ 위험과 겹칩니다(0~0.02%). 그러나 데노수맙으로 치료받은 환자에서 MRONJ의 위험은 0.04%에서 0.3%로 더 넓습니다. 따라서 데노수맙을 투여받는 환자에서 MRONJ의 위험을 더 잘 추정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
로모소주맙(0.03~0.05%)으로 치료받은 환자의 MRONJ 위험은 BPs로 치료받은 환자의 위험도와 유사합니다. 그러나 이 약제가 최근에 골다공증 치료제로 도입된 것을 감안할 때 MRONJ에 대한 연관성 및 위험도를 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
현재까지의 데이터만으로 보면 BPs, DMAB 및 로모소주맙에 노출된 골다공증 환자에서 MRONJ 발병 위험은 낮습니다. 이러한 약물들을 투여받은 55세 이상의 510만 명의 환자들 중에서도 매우 드물게 발생했다는 보고가 있습니다.
1-3. MRONJ Risk Among Patients with Nonmalignant Bone Disease (악성종양 아닌 골 질환 환자에서 MRONJ의 위험)
1-3-a. Giant Cell Granuloma
AAOMS position paper에서는 DMAB이 골의 공격적인 거대 세포 종양을 관리하는 데 사용된 두 가지 연구를 확인했습니다. 두 연구에서 MRONJ 발병 위험은 0.7%~5%로 비교적 광범위한 결과를 나타냈습니다. 이는 악성 종양에 대해 DMAB로 치료받은 피험자에서 MRONJ가 발병할 위험과 비슷합니다(0%~6.9%). 항흡수제로 치료받은 악성종양 아닌 골 질환 환자에서 MRONJ의 위험 추정치를 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요할 것입니다.
1-3-b. 골형성 장애(Osteogenesis imperfecta) 및 질환
소아 환자에서 MRONJ의 발생 데이터는 매우 제한적입니다. 골형성 장애가 있는 어린이의 MRONJ 위험을 추정하는 systematic review에서 4.5~6.8년 동안 치료를 받은 486명의 피험자에서 확인된 MRONJ 증례는 없었습니다. BPs를 사용하여 치료된 여러 조건에 대해 24세 미만의 MRONJ 위험을 추정한 다른 systematic review에서도 MRONJ 증례는 보고되지 않았습니다. 하지만 두 systematic review에 포함된 연구들 자체가 전체적으로 증례의 수가 적거나 MRONJ와 관련된 위험 인자가 부족한 제한적인 면이 있습니다.
2. Duration of Medication Therapy as a Risk Factor for MRONJ(MRONJ 위험인자로서 약제의 투여기간)
어떠한 병으로 어떠한 약제를 투여했는지 관계없이 항흡수제의 치료 기간은 MRONJ 발병의 위험 요소입니다. 졸레드로네이트 또는 DMAB(n=5,723)에 노출된 암 환자 중 MRONJ 발병 위험은 1년에 각각 0.5%와 0.8%, 2년에 1.0%와 1.8%, 3년에 1.3%와 1.8%였습니다.
Saad 등은 3중맹검 3상 임상시험을 시행하였고 DMAB을 투여받은 환자에서 2년의 경과관찰 기간을 포함한 연구 결과, 이와 유사한 결과를 보고했습니다. zoledronate로 치료한 환자는 2년 치료 후 1.6~4%, 2년 이상 치료 후 3.8~18%였습니다.
마찬가지로 DMAB의 경우 투여 기간이 24개월 미만 및 24개월 초과인 경우 MRONJ 발병 위험이 각각 1.9% 및 6.9%였습니다.
골다공증 관리를 위해 비스포스포네이트 요법을 받는 환자의 경우 기간에 대한 데이터가 혼합되어 있습니다. 후향적 연구를 기반으로 분석하였을때 MRONJ의 유병률은 초기에 거의 0%에서 시간이 지남에 따라 증가해, 4년 이상 BP’s를 투여한 경우 0.21%까지 증가하는 것으로 보고되었습니다.
최근의 연구 결과에서는 대규모 전향적 무작위 위약 대조 시험을 시행하였을 때 최대 9년 동안 치료받은 환자에서 MRONJ의 유의미한 증가가 없음을 보고하기도 하였습니다.
또한 모든 골다공증 치료 그룹에서 0.21%의 MRONJ 유병률을 뒷받침하는 데이터나 일반적인 임상 경험이 없다는 보고도 있습니다. 따라서 기간이 위험 요소일 수 있지만 전체 위험은 여전히 낮다고 볼 수 있습니다.
3. Local Factors(국소적 요인)
3-1. Dentoalveolar Operations (치아치조골 수술)
치아치조골 수술은 MRONJ 발병의 가장 일반적으로 원인으로 알려져 있습니다. 여러 연구에 따르면 MRONJ 환자 중 발치 이후 발생한 경우가 62~82%를 차지한다고 보고되고 있습니다. 이같은 정보가 중요하기는 하지만 대부분의 의료인이나 환자는 이런 질문의 답을 원할 것입니다.
항흡수제를 복용하는 환자 중 발치(또는 임플란트 식립 또는 치주 시술과 같은 기타 치아치조골에 대한 시술) 후 MRONJ가 발생할 가능성은 어느정도입니까? 현재는 BPs를 복용하는 골다공증 환자에서 MRONJ 위험은 0%~ 0.15% 사이입니다.
DMAB를 복용하는 골다공증 환자의 경우 발치 후 MRONJ의 위험은 1%였습니다. BPs에 노출된 암 환자의 경우 발치 후 MRONJ가 발생할 위험은 1.6~14.8%입니다.
61명의 환자를 대상으로 102개의 치아를 발치한 소규모 증례 시리즈에서 발치 후 MRONJ의 위험은 13.1%였습니다. Gaudin 등의 systematic review에서 발치 후 MRONJ의 위험은 3.2%로 추정되었습니다(n=564). MRONJ 발생의 고위험 환자에서 발치를 시행한 후 MRONJ가 발생하는 추정치는 다양하지만 이는 방사선 조사 환자에서 발치 후 방사선 골괴사증의 발생 비율 추정치와 유사하게 1~5% 사이입니다.
항흡수제를 복용하는 환자에서 치과 임플란트 식립 및 근관 치료 또는 치주 시술과 같은 다른 치아치조골 수술을 시행했을 때 MRONJ 발병 위험은 알려져 있지 않습니다.
DMAB으로 치료받은 환자에서 임플란트 식립 후 MRONJ의 위험은 0.5%로 보고되었습니다. 더 나은 데이터가 없기 때문에, AAOMS에서도 증례보고 및 임상 시험에서 보고한 바와 같이 항흡수제를 투여중인 암 환자에게는 이러한 술식을 행하는 것을 주의하고 , 비록 가능성은 낮지만 골다공증 환자에게 MRONJ의 발병, 조기 및 후기 임플란트 실패를 포함한 잠재적인 위험성을 설명할 것을 추천하고 있습니다.
3-2. Anatomical Factors(해부학적 요인)
MRONJ의 해부학적 위험 인자에 관한 새로운 정보가 있습니다. MRONJ는 상악(25%) 보다 하악(75%)에 나타날 가능성이 더 높지만 양쪽 턱(4.5%)에 나타날 수 있습니다.
의치 사용은 졸레드로네이트를 투여 받은 암 환자에서 MRONJ의 위험 증가와 관련이 있었습니다(OR = 4.9, 95% CI = 1.2~20.1). Vahtsevanos 등은 1,621명의 암 환자를 대상으로 정맥로를 통한 졸레드로네이트, 이반드로네이트 또는 파미드로네이트를 투여한 결과 의치 착용자들에서 MRONJ 위험이 2배 증가했다고 발표하였습니다.
3-3. Concomitant Oral disease(동반된 구강 질환)
치주 질환이나 치근단 병리와 같은 기존의 염증성 치과 질환이 위험 인자가 될 수 있습니다. MRONJ가 발생한 암 환자 증례의 50%에서 기존에 존재하는 염증성 치과 질환이 MRONJ 발생의 위험 요소로 작용하였습니다. 염증성 치과 질환의 일반적인 치료법이 발치라는 점을 감안할 때, 기존의 치과 질환은 발치와 MRONJ 위험 사이의 관계를 혼동하게 만드는 요소가 될 수 있습니다.
발치가 MRONJ를 촉발시킨다기보다는 이미 발생한 MRONJ가 발치를 통해 관찰될 수 있습니다. 그러므로 기존의 염증성 치과 질환에 대해서는 보정을 시행한 후 발치와 MRONJ 사이의 연관성을 평가하는 것이 더욱 좋은 방법입니다. 발치 및 치주 질환 다음으로 가장 흔한 위험 인자는 특별히 진단 가능한 치과적 위험인자가 없는‘ 자발적' MRONJ입니다(Spontaneous MRONJ).
4. Demographic and systemic factors and other medications(인구통계학적 및 시스템적 요인 및 기타 약물)
연령과 성별은 MRONJ의 위험 인자로 보고되었습니다. 여성 인구에서 MRONJ의 유병률이 높은 것은 약물이 처방되는 기저 질환(예: 골다공증, 유방암)과 관계 있는 것으로 보입니다.
앞서 언급한 바와 같이, 24세 미만에 양성 골 질환의 항흡수제 치료를 받은 사람들은 장기간의 치료 후에도 MRONJ에 대한 위험이 나타나지 않았습니다. 하지만 systematic review에 포함된 연구들이 전반적으로 환자 수가 많지 않고 다른 MRONJ 관련 위험 요소가 부족하기 때문에, 소아 인구에서 MRONJ가 발병할 위험은 지속적인 연구가 필요합니다.
코르티코스테로이드(corticosteroid)는 MRONJ의 위험 증가와 관련이 있습니다. 코르티코스테로이드가 항흡수제와 함께 투여될 때 MRONJ의 위험을 증가시킨다는 보고가 있습니다. 빈혈(헤모글로빈 < 10 g/dL) 및 당뇨병과 같은 동반 질환이 있는 경우도 MRONJ의 위험 증가와 관련 있는 것으로 보고되었습니다. 암의 종류도 위험인자로보고되고 있습니다.
흡연 역시 MRONJ의 위험 요소로 보고되었습니다. 환자-대조군 연구(case-control study)에서 흡연은 암 환자에서 MRONJ에 대한 위험 인자로서 통계적 유의성에 근접한 결과를 보였습니다(OR = 3.0, 95% CI = 0.8~10.4). 하지만 반대의 연구 결과도 있습니다.
보다 최근의 환자-대조군 연구에서 zolendronate에 노출된 암 환자의 흡연은 ONJ와 관련이 없었습니다. Vahtsevanos 등은 흡연과 MRONJ 사이에 연관성이 없다고 보고하였습니다. McGowna 등의 연구에서는 화학 요법 및 코르티코스테로이드 다음으로 동반 질환이 없는 경우에 MRONJ가 많이 발생하였음을 보고하였습니다.
요약하면, 2022년 업데이트된 position paper에서도 골다공증으로 항흡수제를 투여한 환자에 비해 악성종양 등으로 항흡수제를 투여받는 경우에 MRONJ의 위험이 유의미하게 더 크다는 것을 재확인하였습니다. 항흡수제를 투여받는 골다공증 환자에서 MRONJ의 위험은 약물 유형(BP, DMAB, romosozumab) 또는 투여 일정에 관계없이 매우 낮습니다.
<다음호에 계속>
