들어가면서

약물에 의한 악골괴사(Medication Related Os teonecrosis of the Jaw, MRONJ)는 2003년 Marx가 보고한 이래 미국구강악안면외과학회(이후 AAOMS)에서 2007년과 2009년, 2014년 Position Paper를 발표한 바 있고, 최근 2022년에 업데이트 되었습니다.

우리나라를 포함한 많은 나라들이 Positon Paper 또는 Guideline 등 악골괴사를 예방하기 위한 지침을 발표해 임상에 도움을 주고 있습니다.

 

A AOMS가 2014년에 소개한 Position Paper에서는 Denosumab과 같은 골 흡수 억제 약물을 추가했고, 2022년에는 암환자에서의 골흡수 억제제 사용, Romosozumab과 같은 새로운 골다공증 약물에 대한 내용을 업데이트하여 발표하였습니다.

본 연재는 2022년 AAOMS MRONJ Position Paper를 요약하여 임상가에게 도움이 되고자 합니다.

 

Introduction

환자에게 처방되는 모든 약물에는 처방에 따른 득과 실이 존재하며, 이는 잠재적인 부작용과 관련이 있습니다. 약물을 이용한 치료의 범위가 넓고 합병증이 쉽게 해결될 수 있는 경우에는 결정이 간단할 수 있지만 치료의 범위가 넓으면서도 합병증이 심한 경우에는 약물 치료를 쉽게 결정하기 어려울 수 있습니다.

 

대부분의 MRONJ는 국소적인 치료로 잘 치유될 수 있습니다. 소수의 환자에게 더 복합한 치료가 필요하다는 사실이 턱의 골괴사증이 있는 환자의 치료방향을 결정하는 데에 영향을 미쳐서는 안 됩니다.

 

MRONJ와 관련된 약물은 환자 임상 시험 및 시판 후 분석에서 안전하고 효과적인 것으로 입증된 약물들이며, 의사가 특정 질병을 치료하기 위해 처방한 경우 기본적인 치료법으로 계속 사용되어야 합니다. 단, MRONJ 의 발생 가능성을 환자와 처방한 의료진에게 알리는 것은 골다공증과 MRONJ의 적절한 관리와 치료에 매우 중요합니다.

 

새로운 약물이 시장에 계속 출시됨에 따라 약제의 위험성은 변경될 수 있습니다. 임상의는 과학적 근거에 기반하여 환자 치료 결정을 내리는 것이 가장 중요합니다.

최근AAOMS는 임상 및 기초과학 전문가를 중심으로 위원회를 구성하여 현재까지의 연구를 바탕으로 업데이트된 position position을 발표했습니다. 주된 내용은 다음과 같습니다.

 

Medications(약제)

1.비스포스포네이트(Bisphosphonate, BPs)

비스포스포네이트는 악성종양에서의 고칼슘혈증, 척수압박, 고형암(유방암, 전립선암, 폐암)의 골전이와 연관된 병적골절 (골격관련 사건 [Skeletal-related events, SREs]), 그리고 다발성 골수종을 관리하는데 효과적인 항흡수제 (antiresorptive medications)입니다.

 

비스포스포네이트가 암환자의 생존 기간을 향상시킬수 있는가에 대한 논란의 여지는 여전히 있지만 이러한 약물은 골격을 침범한 진행성 암 환자의 삶의 질과 골격 관련 문제에 긍정적인 영향을 미칩니다.

 

비스포스포네이트는 골다공증 및 골감소증 환자의 골다공증 관련 골절(취약성 골절) 예방에도 사용됩니다. 알렌드로네이트(Fosamaxﾮ), 리세드로네이트(Actonelﾮ)를 포함한 경구 투여 비스포스포네이트 또는 졸레드론산(Reclastﾮ) 및 이반드로네이트(Bonvivaﾮ)를 포함한 비경구 투여 비스포스포네이트는 골다공증 환자의 척추 및 비척추 골절을 유의미하게 감소시킬 수 있습니다.

 

비스포스포네이트 요법은 파제트병(Paget’s disease) 및 골형성부전증 (osteogenesis imperfecta)과 같은 다른 대사성 골질환에도 사용됩니다. 그러나 섬유성 이형성증(fibrous dysplasia) 치료의 임상시험에서는 비스포스포네이트 요법의 효능이 입증되지 않았습니다.

 

2.데노수맙(Denosumab, DMAB)

Nuclear factor kappa-B ligand(RANK-L)의 수용체 활성체인 데노수맙은 RANK ligand(RANK-L)에 대한 항체로 파골세포 기능 및 관련 골흡수를 억제하는 항흡수제입니다.

저용량 데노수맙 (60mg)인 Prolia를 6개월마다 피하 투여하면 골다공증 환자의 척추, 비척추 및 고관절 골절 위험이 유의미하게 감소합니다. 같은 데노수맙 성분이지만 고용량인 Xgeva(120mg)는 매달 투여할 때 고형 종양에서 전이성 골 질환과 관련된 SREs를 감소시키는 데 효과적입니다.

 

또한 RANK-L 억제제는 뼈의 거대 세포 종양 및 섬유성 이형성증의 치료에서 효능이 입증되었습니다. RANK-L 억제제는 BP와 달리 뼈에 결합하지 않아 치료 중단 후 6개월 이내에 뼈 재형성에 미치는 영향은 대부분 감소합니다.

 

3.로모소주맙(Romosozumab)

로모소주맙은 골다공증 여성의 골절 예방에 사용되는 새로운 단일 클론 항체(monoclonal antibody)입니다. 피하 투여되는 로모소주맙은 Wnt 경로를 통해 스클레로스틴(sclerostin)*에 결합하고 이를 억제하여 골 형성을 증가시키고 골 흡수를 감소시킵니다. 로모소주맙이 약물관련 악골괴사증을 일으키는지 여부는 아직 명확하지 않습니다.

 

*골세포(osteocyte) 에서 생성되고 골 형성을 억제하는 단백질. 로모소주맙은 이러한 sclerostin의 작용을 억제하여 골 형성을 증가시키고 골 흡수를 감소시킬 수 있음.

 

MRONJ 정의

MRONJ는 다른 형태의 골괴사(osteonecrosis of the jaw, ONJ) 상태와 구별되어야 하며 병력 및 임상 검사로 확인해야 합니다. MRONJ의 진단을 확립하는 데 필요한 임상 기준은 이전 position paper와 동일합니다.

 

Staging(병기)

MRONJ에 대한 병기 시스템은 2009년 A AOMS position paper에 소개된 후 2014년 position paper에서 수정되어 MRONJ의 임상적인 모든 측면을 보다 정확하게 특성화하였습니다.

그렇지만, MRONJ에 기인하는 다양한 방사선학적 특징을 과도하게 평가하면 위양성이 강조되어 실제 질병 빈도를 과대평가할 수 있다는 점이 여전히 문제점으로 지적되고 있습니다.

Stage 0의 경우가 이에 해당될 수 있는데 엄격한 의미에서는 이러한 방사선학적인 소견만 보이는 환자는 MRONJ 진단 기준에 적합하지는 않을 수도 있기 때문입니다.

 

1. Patient at-risk

경구 또는 정맥로를 통한 항흡수제로 치료받은 환자에서 증상이 없고 명백한 골 노출이 없는 경우

 

2. Stage 0(Nonexposed bone variant) –0기

임상적으로 괴사골의 증가는 없으나 아래와 같은 비특이적인 증상, 혹은 임상적, 방사선학적 소견을 보이는 경우

 

Symptoms

● 치성 원인으로 설명되지 않는 치아통증

● 측두하악관절 부위로 방사통을 보이는 악골의 둔한 통증(dull, aching bone pain)

● 염증과 관련될 수 있는 부비동의 통증 및 상악동 점막의 비후

● 변형된 신경 감각 기능

 

Clinical Findings

● 만성 치주 질환으로 설명되지 않는 치아의 동요도

● 구내 또는 구외 부종 및 종창

 

Radiographic Findings

● 만성 치주 질환에 의한 것이 아닌 치조골의 흡수 또는 소실

● 골소주가 치밀화 되고 발치와에 새로운 뼈가 생성되지 않음

● 치조골 및/또는 주변 기저골 부위에 골 경화 영역이 관찰됨.

● 치주인대가 두꺼워지거나 흐려짐(lamina dura가 두꺼워짐, 치주인대공간에 골경화를 보이고 크기가 감소함).

 

골 노출이 없는 MRONJ의 variant로 특징되는 이러한 비특이적인 소견은 이전에 1기, 2기 또는 3기 질병이 치유된 병력이 있고 골 노출에 대한 임상 증거가 없는 환자에서 발생할 수 있습니다. 1기 질환으로의 진행은 0기 질환 환자의 최대 50%에서 보고됨에 따라 앞서 기술한 바와 같이 0기 질환을 MRONJ의 잠재적인 병소로 고려하는 것이 합당합니다.

 

3. Stage 1 – 1기

무증상이고 감염/염증의 증거가 없는 환자에서 노출되고 괴사된 골이 있거나 탐침(probing) 시 골이 촉진되는 누공이 존재하는 경우입니다. 또한 이러한 환자들은 치조골 부위에 국한되어 0기에서 언급된 방사선학적 소견을 보일 수 있습니다.

 

4. Stage 2 – 2기

감염/염증을 보이면서 노출되고 괴사된 골이 있거나 탐침 시 뼈가 촉진되는 누공이 있는 경우입니다. 이러한 환자들은 증상이 있으며, 치조골 부위에 국한되어 0기에서 언급된 방사선학적 소견을 보일 수 있습니다.

 

5. Stage 3 – 3기

감염을 보이면서 괴사된 골이 노출되어 있거나 탐침 시 뼈가 촉진되는 누공이 있으며, 다음 중 하나 이상의 증상을 나타내는 경우:

 

● 치조골 부위를 넘어 확장된 노출된 괴사성 뼈(즉, 하악의 하연과 하악지, 상악의 상악동과 광대뼈) 등

● 병적 골절

● 구강 외 누공

● 구강-상악동 / 구강-비강 개통

● 하악 또는 부비동 바닥 아래 경계까지 확장되는 골용해 (osteolysis)

 

<다음호에 계속>